Τι είναι η νόσος Wilson;

Η νόσος Wilson είναι μια κληρονομική γενετική διαταραχή που αφορά τον μη φυσιολογικό μεταβολισμό του χαλκού, και συγκεκριμένα την αποθήκευση της περίσσειας χαλκού κυρίως στο ήπαρ και στον εγκέφαλο. Ο χαλκός είναι ένα βασικό μέταλλο που απορροφάται στο σώμα διαμέσου της δίαιτας. Ενσωματώνεται σε ένζυμα που παίζουν ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού του σιδήρου, στο σχηματισμό συνδετικού ιστού, στην παραγωγή ενέργειας σε κυτταρικό επίπεδο, στη παραγωγή μελανίνης, και στην λειτουργία του νευρικού συστήματος και του εγκεφάλου. Ο χαλκός των τροφών απορροφάται στο έντερο, δεσμεύεται με μια πρωτεΐνη φορέα, και μεταφέρεται στο ήπαρ. Στο ήπαρ αποθηκεύεται μέρος του χαλκού και το υπόλοιπο δεσμεύεται σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται αποσερουπλασμίνη από όπου παράγεται το ένζυμο σερουλοπλασμίνη. Περίπου το 95% του χαλκού στο αίμα είναι συνδεδεμένο με σερουλοπλασμίνη, και το υπόλοιπο με άλλες πρωτεΐνες, όπως η λευκωματίνη. Μόνο μια μικρή ποσότητα φυσιολογικά βρίσκεται στο αίμα σε ελεύθερη (μη δεσμευμένη) κατάσταση. Η περίσσεια χαλκού απεκκρίνεται φυσιολογικά στη χολή και απομακρύνεται από το σώμα με τα κόπρανα. Μέρος του χαλκού επίσης απεκκρίνεται από τα νεφρά στα ούρα.

Η νόσος Wilson είναι μια αυτοσωματική υπολειπόμενη διαταραχή, πράγμα που σημαίνει ότι χρειάζονται δύο τροποποιημένα αντίγραφα του γονιδίου ένα από κάθε γονέα, για να εμφανιστεί η διαταραχή. Τα άτομα με μόνο ένα αντίγραφο θεωρούνται φορείς και μπορούν να μεταβιβάσουν την μετάλλαξη στα παιδιά τους, χωρίς τα ίδια να έχουν τα συμπτώματα της ασθένειας. Η γονιδιακή μετάλλαξη της νόσου Wilson βρίσκεται στο γονίδιο ATBP7B. Αυτό το γονίδιο είναι απαραίτητο τόσο για την απόδοση του χακλού στο αναπτυσσόμενο μόριο της σερουλοπλασμίνης όσο και για την έκκριση του χαλκού  εντός της χολής. Μετάλλαξη και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου (ομοζυγωτία) οδηγεί σε περίσσεια αποθήκευσης χαλκού στο ήπαρ και σε μείωση της σερουλοπλασμίνης στο αίμα. Καθώς η συσσώρευση του χαλκού γίνεται τοξική, ο χαλκός αρχίζει να καταστρέφει τα κύτταρα και τους ιστούς στο ήπαρ, χύνεται στο αίμα, και εναποτίθεται και σε άλλα όργανα όπως στον εγκέφαλο και τα νεφρά. Η ελεύθερη (μη δεσμευμένη) συγκέντρωση χαλκού στο αίμα αυξάνεται και μπορεί να προκαλέσει οξειδωτική βλάβη στα κύτταρα. Οι ασθενείς εμφανίζουν συμπτώματα που σχετίζονται με τη δυσλειτουργία του ήπατος, νευρολογική βλάβη ή και τα δύο. Η σοβαρότητα της κατάστασης εξαρτάται εν μέρει από τις μεταλλάξεις του γονιδίου, αλλά είναι διαφορετική από άτομο σε άτομο.

Περίπου 1 στα 30.000 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν τη νόσο Wilson και 1 στα  90 εκτιμάται ότι είναι φορείς. Υπάρχουν επί του παρόντος περίπου 40 γνωστές φυσιολογικές παραλλαγές του γονιδίου ATP7B και πάνω από 260 διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου ATP7B που σχετίζονται με την νόσο Wilson. Μόνο λίγες από αυτές τις μεταλλάξεις είναι συχνές, ωστόσο ο επιπολασμός τους ποικίλει ανάλογα με την εθνικότητα. Εκείνοι που πάσχουν από την νόσο είτε έχουν δύο αντίγραφα της ίδιας γενετικής μετάλλαξης είτε δυο διαφορετικές μεταλλάξεις.

Ενδείξεις και συμπτώματα

Οι ασθενείς με νόσο Wilson στους οποίους έχει προσβληθεί το ήπαρ αναπτύσσουν συμπτώματα που εμφανίζονται κατά την παιδική ηλικία. Αντίθετα οι ασθενείς στους οποίους έχει προσβληθεί ο εγκέφαλος αναπτύσσουν νευρολογικά και ψυχιατρικά συμπτώματα που αρχίζουν στην εφηβεία ή γύρω στα είκοσι. Το ηλικιακό εύρος και των δύο περιπτώσεων ποικίλει από περίπου 3 χρονών μέχρι και έως άνω των πενήντα.

Η εναπόθεση του χαλκού στο ήπαρ μπορεί να οδηγήσει σε οξεία, χρόνια και προδευτική ηπατίτιδα και κίρρωση εμφανίζοντας συμπτώματα όπως:

• Ίκτερος
• Κούραση
• Κοιλιακό άλγος
• Ναυτία
• Ασκίτης

Οι ασθενείς με προσβολή του εγκεφάλου εμφανίζουν διάφορα συμπτώματα μεταξύ των οποίων:

• Δυστονία
• Δύσκαμπτους μύες προσώπου
• Ρίγος
• Μη φυσιολογικές οφθαλμικές κινήσεις
• Μεταβολή στο βάδισμα
• Δυσκολία στο περπάτημα, την ομιλία, και την κατάποση

Μπορούν επίσης να εμφανίζουν αλλαγές στην συμπεριφορά τους, όπως κατάθλιψη, παράνοια, παρορμητικότητα, ψυχαναγκαστική συμπεριφορά, επιθετικότητα, και μειωμένης έκτασης προσοχή.

Περίπου το 50% των ασθενών με νόσο του ήπατος και το 90% με προσβολή του εγκεφάλου θα εμφανίσουν δακτυλίους Kayser – Fleischer, εναποθέσεις χαλκού σ’ ένα δακτύλιο γύρω από τον κερατοειδή χιτώνα που μπορεί να διαγνωσθεί με μια εξέταση των ματιών που ονομάζεται εξέταση σχισμοειδούς λυχνίας.

Άλλοι ασθενείς με νόσο Wilson μπορεί επίσης να εμφανίσουν αναιμία, ευκολία στους μώλωπες, πόνο στις αρθρώσεις και / ή νεφρική δυσλειτουργία.

Εάν η νόσος Wilson αφεθεί χωρίς θεραπεία τείνει να επιδεινωθεί και ενδεχομένως να γίνει τελικά θανατηφόρα. Με την έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία, οι περισσότεροι από  τους ασθενείς μπορεί να ζήσουν μια σχετικά φυσιολογική ζωή. Οι ηπατικές και νευρολογικές βλάβες που εμφανίζονται πριν την θεραπεία μπορούν να βελτιωθούν, συχνά όμως είναι μη αναστρέψιμες.

Εξετάσεις

Οι στόχοι της εξέτασης είναι η διάγνωση της νόσου Wilson, η αξιολόγηση της σοβαρότητας, η διάκριση σε αυτούς που πάσχουν από την νόσο και σε αυτούς που είναι φορείς, ο αποκλεισμός άλλων ηπατικών και νευρολογικών δυσλειτουργιών, καθώς και η παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας για την νόσο Wilson. Η εξέταση επίσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προσδιοριστούν μέλη της οικογένειας που είναι προσυμπτωματικοί ή φορείς και άλλοτε για προγεννητική αξιολόγηση.

Εργαστηριακές εξετάσεις

Βιοχημικές εξετάσεις – πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε ν’ αποφεύγονται εξωτερικές επιμολύνσεις του χαλκού κατά την συλλογή του δείγματος. Ίσως ζητηθεί επαναληπτική εξέταση των μη φυσιολογικών αποτελεσμάτων. Τα αποτελέσματα της εξέτασης των φορέων μπορεί να επικαλύπτονται μ’ εκείνους που διαθέτουν νόσο Wilson, αλλά είναι προσυμπτωματικοί. Άλλες ασθένειες μπορεί επίσης να οδηγήσουν σε περίσσεια αποθεμάτων χαλκού και αυξημένο χαλκό στο αίμα. Οι οξείες περιπτώσεις της νόσου Wilson μπορεί να είναι δύσκολο να διακριθούν από άλλες μορφές ηπατίτιδας.

Οι σχετικές εξετάσεις  μπορεί να περιλαμβάνουν:

• Σερουλοπλασμίνη – ζητείται για να βοηθήσει στη διάγνωση της νόσου Wilson, είναι συνήθως μειωμένη, αλλά περίπου 5% των προσβεβλημένων ασθενών που έχουν νευρολογικά συμπτώματα θα έχουν φυσιολογικά επίπεδα σερουλοπλασμίνης όπως επίσης και εως 40% των ατόμων με ηπατικά συμπτώματα.
• Ο συνολικός χαλκός ορού – μπορεί να ζητηθεί για να συμβάλει στη διάγνωση,  συνήθως μειωμένος.
• Ελεύθερος χαλκός ορού (μη συνδεδεμένη σερουλοπλασμίνη) – χρησιμοποιείται για τη διάγνωση και την παρακολούθηση, είναι συνήθως αυξημένος.
•  Χαλκός ούρων 24 - ώρου – χρησιμοποιείται για τη διάγνωση και την παρακολούθηση, είναι συνήθως αυξημένος.
• Ηπατικός χαλκός – συλλέγεται ιστός από το ήπαρ για βιοψία και προσδιορίζονται, τα αποθέματα χαλκού δεν είναι κατανεμημένα ομοιόμορφα στο ήπαρ.

Μοριακή γενετική εξέταση – είναι εξειδικευμένη εξέταση που γίνεται σε εξειδικευμένα εργαστήρια. Χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της νόσου Wilson, τον εντοπισμό μετάλλαξης (ων) και την εξεύρεση φορέων. Κάποια πρόβλεψη της επικινδυνότητας της νόσου μπορεί να αποδειχθεί βάση παρόντων μεταλλάξεων, αλλά η εξέταση δεν μπορεί να προσδιορίσει τη σοβαρότητα, τις επιπλοκές, ή τη προσβολή των οργάνων που θα βιώσει ένα συγκεκριμένο άτομο. Η σοβαρότητα μπορεί να διαφέρει σημαντικά, ακόμη και μεταξύ των μελών της οικογένειας με τις ίδιες μεταλλάξεις.

• ATP7Bγονίδιο: Ελέγχεται το προφίλ των πιο διαδεδομένων μεταλλάξεων σε μια περιοχή ή έθνος.
• Εάν οι μεταλλάξεις διαπιστωθούν σ’ ένα άτομο με νόσο Wilson, τότε τα μέλη της οικογένειας του εν λόγω προσώπου θα πρέπει επίσης να ελεγχθούν για αυτές τις ειδικές μεταλλάξεις.
• Γονιδιακή αλληλουχία μπορεί να εκτελεστεί για να εξεταστεί το σύνολο του γονιδίου για μεταλλάξεις. Αυτή είναι η πιο εμπεριστατωμένη εξέταση.
• Ανάλυση γενετικής διασύνδεσης: Απαιτείται η συλλογή αίματος από τους γονείς, τα αδέλφια και ένα προσβεβλημένο μέλος της οικογένειας. Μελετώνται κάθε γενετικές πληροφορίες πλησίον του γονίδιο ATP7B.

Άλλες εξετάσεις που μπορούν να διενεργηθούν για να αξιολογηθεί η λειτουργία των οργάνων και η κατάσταση των κυττάρων του αίματος, είναι οι εξής:

• Αναλυτικό προφίλ μεταβολισμού  (CMP)
• Γενική εξέταση αίματος (CBC)
• Προφίλ εξετάσεων ήπατος

Μη Εργαστηριακές εξετάσεις

• Οφθαλμολογική εξέταση (για δακτυλίους Kayser – Fleischer στον κερατοειδή)
• Κλινική εξέταση και οικογενειακό ιστορικό
• Μαγνητική τομογραφία (MRI)
• Αξονική τομογραφία (CT)

Θεραπείες

Δεν υπάρχει κανένας τρόπος για την πρόληψη ή τη θεραπεία της νόσου Wilson, αλλά παρόλα αυτά οι γιατροί μπορούν να τη διαχειριστούν επιτυχώς. Τα συμπτώματα, οι επιπλοκές και η ανταπόκριση στη θεραπεία ποικίλλουν από άτομο σε άτομο, ακόμη και μέσα σε οικογένειες που φέρουν τις ίδιες γενετικές μεταλλάξεις.

Σε άτομα με συμπτωματική νόσο Wilson, οι στόχοι της θεραπείας είναι η μείωση της περίσσειας αποθεμάτων χαλκού, η πρόληψη της υποτροπής, η διατήρηση ηπατικής, νευρολογικής και νεφρικής λειτουργίας, και η ελαχιστοποίηση επιπλοκών που σχετίζονται με την κατάσταση και την χρήση των σχετικών φαρμάκων για την αντιμετωπισή της.

Άτομα που είναι ασυμπτωματικά αλλά έχουν διαγνωσθεί να έχουν νόσο Wilson, όπως συγγενείς ατόμων που έχουν προσβληθεί, θα πρέπει να υφίστανται θεραπεία για να μειωθεί η οποιαδήποτε παρούσα περίσσεια χαλκού και να αποτραπεί η συσσώρευση του. Εκείνοι που είναι φορείς της νόσου Wilson πρέπει να λαμβάνουν γενετική καθοδήγηση ενώ συνήθως δεν απαιτούν οποιαδήποτε θεραπεία.

Η αρχική θεραπεία στους περισσότερους ασθενείς με νόσο Wilson τυγχάνουν περιλαμβάνει έναν από τους δύο χηλικούς παράγοντες, δ-πενικιλλαμίνη ή τριεντίνη (διϋδροχλωρική τριαιθυλένο τετραμίνη) για να αυξηθεί η ουρική απέκκριση του χαλκού και να μειωθούν τα αποθέματα χαλκού. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για παρενέργειες, καθώς τα φάρμακα μπορούν να μειώσουν ερυθρά και λευκά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια και μπορεί να προκαλέσουν ναυτία, πυρετό, και δερματικές παθήσεις. Μερικοί άνθρωποι πρέπει να λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα μακροχρόνια, ενώ άλλοι μπορούν να στραφούν σε  θεραπεία με ψευδάργυρο ως ώτου ομαλοποιηθούν τα αποθέματα χαλκού. Υψηλές δόσεις ψευδαργύρου αναστέλλουν την απορρόφηση του χαλκού.

Εκείνοι που πλήττονται τίθενται σε δίαιτα χαμηλή σε χαλκό. Ο διαιτητικός περιορισμός χαλκού και η θεραπεία του θα πρέπει να συνεχίζεται καθ’ όλη τη ζωή ενός ατόμου. Οι θεραπείες μπορεί να αλλάξουν, αλλά δεν πρέπει ποτέ να διακόπτονται. Εφόσον η νόσος Wilson δεν θεραπευτεί εγκαίρως οι οργανικές βλάβες που προκαλεί καθίστανται τελικά μόνιμες και η νόσος εξαιρετικά σοβαρή. Στις ορισμένες σοβαρές περιπτώσεις, η μεταμόσχευση ήπατος μπορεί να είναι αναγκαία.

Μπορεί να συνταγογραφηθούν αντιοξειδωτικά όπως η βιταμίνη Ε, η λήψη της οποίας βοηθά στη πρόληψη βλαβών στο ήπαρ ή άλλους ιστούς.

Πηγές που χρησιμοποιήθηκαν στην τρέχουσα ανασκόπηση:

(2009 May). Wilson Disease. National Digestive Diseases Information Clearinghouse [On-line information]. Available online at http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/wilson/ through http://digestive.niddk.nih.gov. Accessed November 2010.

Haldeman-Englert, C. (Updated 2010 September 10). Wilson's Disease. MedlinePlus Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000785.htm. Accessed November 2010.

Chang, C. (Updated 2009 December 21). Wilson Disease. eMedicine Movement and Neurodegenerative diseases [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1153622-overview through http://emedicine.medscape.com. Accessed November 2010.

Shah, R. and Piper, M. (Updated 2009 August 25). Wilson Disease. eMedicine Gastroenterology [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/183456-overview through http://emedicine.medscape.com. Accessed November 2010.

Johnson, L. (Revised 2008 August). Copper. Merck Manual for Healthcare Professionals [On-line information]. Available online at http://www.merckmanuals.com/professional/sec01/ch005/ch005c.html?qt=wilson disease&alt=sh#sec01-ch005-ch005c-534 through http://www.merckmanuals.com. Accessed November 2010.

Mayo Clinic Staff (2009 September 24). Wilson's disease. MayoClinic.com [On-line information]. Available online at http://www.mayoclinic.com/print/wilsons-disease/DS00411/DSECTION=all&METHOD=print through http://www.mayoclinic.com. Accessed November 2010.

Πηγές που χρησιμοποιήθηκαν σε προηγούμενες ανασκοπήσεις:

Clarke, W. and Dufour, D. R., Editors (2006). Contemporary Practice in Clinical Chemistry, AACC Press, Washington, DC. Garganta, C. Chapter 37, Inborn Errors of Metabolism. Pp. 425-440.

Wu, A. (2006). Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests, Fourth Edition. Saunders Elsevier, St. Louis, Missouri. Pp. 231, 233, 293, 1099, 1169.

McMilln, G. and Roberts, W. (2007 July, Reviewed). Wilson Disease. ARUP Consult [On-line information]. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/GastrointestinalDz/WilsonDisease.html through http://www.arupconsult.com. Accessed on 7/17/07.

(2003 March). Wilson's Disease. NDDIC [On-line information]. Available online at http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/wilson/ through http://digestive.niddk.nih.gov. Accessed on 7/17/07.

Cox, D. and Roberts, E. (2006 January 24). Wilson Disease. GeneReviews [On-line information]. Available online through http://www.genetests.org. Accessed on 7/17/07.

Kirmse, B. (2006 August 11). Wilson's disease. MedlinePlus Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000785.htm. Accessed on 7/21/07.

The Wilson's Disease Association International. About Wilson's Disease [On-line information]. Available online at http://www.wilsonsdisease.org/about%20wilsons%20disease.html through http://www.wilsonsdisease.org. Accessed on 7/21/07.

Guide to Wilson's Disease. EuroWilson [On-line information]. Available online at http://www.eurowilson.org/?page=0&sousPage=0&langue=en through http://www.eurowilson.org. Accessed on 7/21/07.

Copper. Merck Manual of Medical Information – Second Home Edition [On-line information]. Available online at http://www.merck.com/mmhe/print/sec12/ch155/ch155c.html through http://www.merck.com. Accessed on 7/17/07.

(© 2006-2007). Wilson Disease Testing. ARUP Consult Testing Algorithms [On-line information]. PDF available for download at http://www.arupconsult.com/Algorithms/Wilson_Disease_Testing.pdf through http://www.arupconsult.com. Accessed on 7/17/07.

Thomas, Clayton L., Editor (1997). Taber's Cyclopedic Medical Dictionary. F.A. Davis Company, Philadelphia, PA [18th Edition]. Pp. 2113-2114.

Das, S. and Ray, K. (2006 October 13). Wilson's Disease: An Update. Medscape from Nature Clinical Practice Neurology [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/543866 through http://www.medscape.com. Accessed on 7/27/07.

Ferenci, P. (2004 January 28). Diagnosis and Current Therapy of Wilson's Disease. Medscape from Aliment Pharmacol Ther 19(2):157-165, 2004. [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/467413_1 through http://www.medscape.com. Accessed on 9/24/07.